Le attività dell’ENEA sono distribuite in 14 tra centri e laboratori di ricerca e 19 uffici regionali (più l’ufficio ENEA di Bruxelles). Il 60% dei dipendenti lavora nei due maggiori Centri di Ricerca: Casaccia e Frascati, nei pressi di Roma, e quindi contribuisce grandemente alla straordinaria capacità operativa della Regione in termini di ricerca e sviluppo, la più rilevante a livello nazionale per quanto riguarda la ricerca pubblica. In particolare, con 1.185 dipendenti, il C.R. Casaccia rappresenta uno dei più grandi centri di ricerca europei.

L'Agenzia ha varie partecipazioni in società di capitali, società consortili e consorzi, nate con differenti finalità e in diverse fasi storiche e ospita 10 spin-off.

La struttura dell'Ente si basa in primo luogo su 4 macrostrutture tecniche, che coincidono con le linee programmatiche prioritarie dell'ENEA, e nelle quali è impegnato il 75% del personale.

Queste strutture sono rappresentate dai 4 Dipartimenti: Tecnologie energetiche e fonti rinnovabili, Fusione e tecnologie per la sicurezza nucleare, Sostenibilità dei sistemi produttivi e territoriali e l’Unità per l’Efficienza Energetica.

Oltre a sviluppare attività di ricerca e servizi negli ambiti dettati dal loro mandato, le quattro strutture tecniche attuano progetti interdipartimentali volti a favorire l'interdisciplinarietà delle attività di ricerca e potenziare la qualità dell'offerta ENEA.

ENEA è presente nelle principali reti nazionali ed europee per il sostegno alle attività di trasferimento tecnologico e innovazione: NETVAL, EEN, TAFTIE e TTO Circle.